曾会应教授/李朝军教授合作成果：C1有机小分子催化的空气氧化吡啶邻位选择性三氟甲基化

有机催化剂因具有毒性小、无污染、经济和可再生等优点成为近二十多年来的研究热点。根据有机催化剂与反应底物作用方式的不同，有机催化剂活化反应的方式可分为非共价键模型和共价键模型两类（图1）。非共价键模型主要是有机催化剂通过氢键、卤键或硫键等作用于底物，而共价键模型则是有机催化剂通过共价键作用于底物。在共价键模型中，催化剂可分为亲核有机催化剂和亲电有机催化剂。其中，亲核有机催化剂与亲电底物作用最为常见，如：胺、膦、硫、卡宾等；而亲电有机催化剂却少有报道，仅有硼烷、TMSOTf。因此，发展新的亲电有机催化剂对于丰富和扩展有机催化剂类型具有重要意义。

吡啶骨架广泛存在于各种天然产物和药物分子中。而三氟甲基是一类重要的官能团，它的引入可以极大改变母体分子的物理化学性质和生物活性。因而吡啶的三氟甲基化对吡啶类化合物的衍生和改性具有重要的价值。

图1. 背景介绍

最近，兰州大学曾会应教授课题组和加拿大麦吉尔大学李朝军教授合作报道了以碘甲烷为有机催化剂，廉价易得的三氟乙酸（TFA）作三氟甲基源，空气氧化条件下实现了吡啶类化合物的邻位选择性三氟甲基化反应。他们以4-苯基吡啶1a为模型底物对溶剂、反应氛围以及温度等一系列条件进行了筛选（表1）。作者最终确定，在25 mol%的CH₃I催化下，反应在空气氛围和180 °C下反应16小时后，以88%的分离收率得到吡啶邻位选择性三氟甲基化的产物2a。

表1. 反应条件优化

[a] Reaction conditions, unless otherwise noted 1a (0.1 mmol), catalyst (50 mol%), and TFA (3.0 equiv.) in solvent (0.5 mL) were stirred at 160 °C for 12 h under air atmosphere. [b] Yields were determined by ¹⁹F NMR spectroscopy with (trifluoromethoxy) benzene as an internal standard; an isolated yield is shown in parentheses. [c] NMP (0.2 mL). [d] NMP (1.0 mL). [e] CF₃CO₂Na (3.0 equiv.) instead of TFA. [f] TFA (2.0 equiv.). [g] Under O₂ atmosphere. [h] 150 °C. [i] 180 °C. [j] CH₃I (25 mol%). [k] 16 h.

在最优反应条件下，作者考察了吡啶衍生物的适用范围（图2）。研究发现，吡啶对位连有烷基、芳基或杂环，反应都能很好的发生（图2a），且没有取代的吡啶也能以优异的产率拿到唯一的邻位三氟甲基化产物。该催化体系同样适用于吡啶邻位和间位带有不同取代基的底物。此外，喹啉、异喹啉、N-甲基苯并咪唑等杂环也能很好的兼容。除了三氟乙酸、五氟丙酸也同样适用于该催化体系（图2b）。为了进一步探究该反应的普适性，作者还对药物分子进行了后期修饰，雌酮衍生物、氯雷他定、比沙可啶等药物分子都能以不错的收率得到邻位三氟甲基化的产物（图2c）。

图2. 底物拓展

随后，作者通过自由基捕获实验、中间体捕获实验和氘代实验等确定反应经过三氟甲基负离子的中间过程，然后提出反应可能的机理（图3）。碘甲烷首先和吡啶结合生成N-甲基吡啶盐，然后经过阴离子交换得到中间体C，再经过五元环过渡态D（实现邻位选择性控制的关键中间体）脱羧得到中间体E，然后经过氧化芳构化得到中间体F，随后碘负离子进攻中间体F的甲基，从而得到目标产物同时实现催化剂碘甲烷的再生与循环。

图3. 机理探究

综上所述，本文以C1有机催化剂——碘甲烷作有机亲电催化剂，在无过渡金属参与的情况下，使用TFA作为廉价的三氟甲基源，氧气作为绿色氧化剂，实现了吡啶衍生物的邻位选择性三氟甲基化。该方法对多种官能团和杂环具有良好的耐受性，底物范围广，邻位选择性高，并利用该方法对几种结构复杂的生物活性分子进行了邻位选择性三氟甲基化。详见：Yu J, Zhan R, Li CJ, Zeng H. Iodomethane as an organocatalyst for the aerobic ortho-selective trifluoromethylation of pyridines. Sci. China Chem., 2022, https://doi.org/10.1007/s11426-022-1453-6

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